休眠癌細胞: 野火燒不盡, 春風吹又生

來自“無癌”狀態捐獻者的器官，在移植后給接受者帶來腫瘤的病例，也偶有發生。

去年，American Journal of Transplantation 雜志報道了一個惡性腫瘤轉移擴散的罕見病例[1]，隨后又被多家新聞媒體轉載報道過（圖1來自網絡）。

圖1. 各家報道（圖片來自網絡）

　　在這個不幸的例子里，一位死于腦出血的53歲女性捐獻了自己的器官，移植給五名病人。除了接受心臟移植的病人術后不久即死于敗血癥，另四名接受了肝、肺和腎臟移植的病人均在術后順利地活了下來。

　　然而，令人意外的是，這四名病人都不幸地在器官移植之后的16個月至6年期間，分別被診斷出了惡性腫瘤。而且，基因測序的結果顯示，這四個人的腫瘤都是來自于器官捐獻者的乳腺癌轉移。

　　據分析，盡管那名器官捐獻者在生前并不知道自己患有乳腺癌，且經過體檢、實驗室檢測、X光以及超聲波等一系列檢查都沒有發現問題，她實際上已經患有很早期的乳腺癌，而且就在這個連原位病灶都還無法被察覺和檢測到的腫瘤很早期的階段，她的乳腺癌細胞就已經隨血液擴散到了本人的肝、肺、腎等器官中，之后又隨著器官被移植到了別人的身體里。

　　一般情況下，癌癥是不傳染的，即使一個人的癌細胞能通過奇奇怪怪的途徑、順利地來到另外一個人的身體里，也會被本地免疫系統識別為異己而清除掉。

　　但是，在這個病例里，接受了器官移植的人需要持續服用免疫抑制劑來控制排異反應，也就削弱了他們的免疫系統，這使得來自捐獻者的癌細胞有機會逃脫接受者的免疫系統，存活下來，以至于一發不可收拾。

　　這并不是第一例有捐獻者的癌細胞通過器官移植轉移到接受者體內而引起腫瘤了。早在1965年，就已經有了腫瘤通過器官移植轉移給器官接受者的病例報道[2, 3]，因此，醫療界在進行器官移植的時候，會避免使用來自出現腫瘤擴散的晚期癌癥患者的器官。

　　而來自“無癌”狀態捐獻者的器官，在移植后給接受者帶來腫瘤的病例，也偶有發生[4]。這些不幸的事件，讓科學家們判斷出即使在“無癌”狀態的人體內，也可能會有休眠癌細胞（dormant cancer cells）的存在。

什么是 休眠癌細胞 呢？

　　關于惡性腫瘤的擴散與轉移，一般認為，擴散的癌細胞在離開了溫室一般的原始病灶以后，不但背井離鄉顛沛流離，還會遭遇免疫系統的圍追堵截，因此大部分擴散的癌細胞都“報銷”在擴散的途中了，只有少數幸存細胞得以潛伏下來、或者卡在病人體內的某個旮旯里，長期處于靜止的休眠狀態（dormancy），既不會被病人察覺，也沒法被普通檢測方法檢測到[5-7]。

　　舉個例子呢，2018年六月的 Science 雜志上，就有一項針對休眠癌細胞的研究[8]。在未發現轉移病灶的胰腺導管癌患者的肝組織樣本里，研究人員檢測到了少量的擴散的癌細胞（圖2）。隨后，他們在胰腺導管癌的小鼠模型里，也同樣地在健康的肝部發現了少量的癌細胞。

　　這些形單影只的癌細胞，既不分裂也不亂跑，孤零零地呆在那里，處于休眠狀態，就是休眠癌細胞了。

圖2. 圖左為胰腺導管癌原位病灶，圖右為同一位患者的健康肝組織樣本，紅色為癌細胞（來源：文獻[8]）

　　在這項研究中，科學家們發現，在小鼠中擴散的胰腺導管癌細胞，大部分都會被免疫系統揪出來清理掉，只有很少數的癌細胞，會啟動一種叫做未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）的模式，從而進入不活躍的休眠狀態，同時也減少自己表面一些特征分子的表達，長得不再像壞細胞了，就能逃過免疫細胞的法網，在某個旮旯潛伏起來。等到有一天，科學家們出手抑制了小鼠癌細胞里這種促休眠的未折疊蛋白反應，并削弱小鼠免疫系統的時候，這些躲過了前一波免疫系統大清洗的休眠癌細胞就可能有機會蘇醒過來，再度進入活躍的生長期（圖3）。

圖3. 休眠癌細胞逃脫免疫系統的清剿（來源：文獻[8]）

　　幸運的是，并不是所有的休眠癌細胞都能復蘇。只有極少數的休眠癌細胞，在經過漫長的時間后，機緣巧合之下才會復蘇，就像隨風飄散的種子找到了合適的土壤和氣候那樣，野火燒不盡，春風吹又生，逐漸長成能被感受到或檢測到的轉移病灶，從一個小概率事件發展出很大的麻煩。

　　休眠癌細胞能否復蘇，除了癌細胞本身的個性以外，它周圍的環境因素也起到了重要的作用。

　　比如說，2016年，Mikala Egeblad領導的研究團隊在 Science Translational Medicine 上發表論文[9]，描述了他們在乳腺癌的小鼠模型里通過活體顯微成像技術觀察到的一個有意思的現象：在一些轉移到小鼠肺部的乳腺癌細胞周圍，有一種叫做嗜中性粒細胞的免疫細胞在徘徊游蕩，并且釋放出一種叫做嗜中性粒細胞胞外陷阱（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）的特殊結構（動圖4來自[9]，其中紅色的是位于小鼠肺部的乳腺癌細胞，綠色的是嗜中性粒細胞，藍色的則是嗜中性粒細胞胞外陷阱）。在轉移性乳腺癌的病人樣品中，也發現了同樣的結構。

圖4. 嗜中性粒細胞胞外陷阱NET，在電鏡下看，就是圖5里紅箭頭指出的那些網狀結構：[10]

　　圖5右上角綠框里的，是靜息狀態的嗜中性粒細胞，這些細胞在不工作的時候也是看起來很文靜的，并不張牙舞爪。當它們被激活了以后，就會釋放出網狀的NET——NET是嗜中性粒細胞的武器和工具，有殺菌的功能，也會和細胞外基質進行一些反應，降解一些蛋白，從而為免疫細胞的活動騰挪出空間。

　　嗜中性粒細胞釋放出NET，這是正常組織中炎癥反應的重要組成部分。而Mikala Egeblad的團隊則發現，在特定條件下，NET也可能會起到促進腫瘤轉移的作用，當他們在小鼠里抑制NET，就能減少小鼠肺部的乳腺癌轉移[9]。

　　這是為什么呢？2018年九月，Egeblad團隊又在 Science 雜志上發文闡述了他們發現的原理[11]：原來，當肺部發生炎癥反應的時候，炎癥會激活嗜中性粒細胞，讓它們釋放出NET來開展免疫活動、進行清理工作，而這些NET在執行免疫功能的時候，會和膠原蛋白之類的細胞外基質進行反應——如果這些反應恰好發生在休眠癌細胞的附近，就會改變休眠癌細胞附近的基質，從而觸發一系列的反應鏈來喚醒、復蘇那些在休眠中的癌細胞，被激活的癌細胞就有了繼而發展成轉移腫瘤的可能。

　　簡而言之，肺部一發炎，嗜中性粒細胞就得拿出掃帚NET清理炎癥細胞，就有可能把附近休眠的癌細胞給折騰醒了 ，醒來的癌細胞就可能發展成腫瘤。

　　那，好端端的，肺部又為什么會發生炎癥反應呢？有可能是因為細菌感染，也有可能是因為吸煙。最近有兩項大型乳腺癌研究都發現了吸煙與乳腺癌的復發和死亡率有顯著關聯[12, 13]，在Egeblad團隊的乳腺癌小鼠模型中，曝露在香煙燃燒產生的煙霧中的小鼠，被香煙煙霧引發的肺部炎癥，能喚醒擴散到肺部的休眠乳腺癌細胞，長出的乳腺癌轉移病灶比不吸煙的小鼠要多得多[11]（圖6來自[11]）。

吸煙有害健康！

參考文獻

1.Matser, Y. A. H. et al. Transmission of breast cancer by a single multiorgan donor to 4 transplant recipients. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons 18, 1810-1814, doi:10.1111/ajt.14766 (2018).

2.McIntosh, D. A. et al. HOMOTRANSPLANTATION OF A CADAVER NEOPLASM AND A RENAL HOMOGRAFT. Jama 192, 1171-1173 (1965).

3.Martin, D. C., Rubini, M. & Rosen, V. J. CADAVERIC RENAL HOMOTRANSPLANTATION WITH INADVERTENT TRANSPLANTATION OF CARCINOMA. Jama 192, 752-754 (1965).

4.Strauss, D. C. & Thomas, J. M. Transmission of donor melanoma by organ transplantation. The Lancet. Oncology 11, 790-796, doi:10.1016/s1470-2045(10)70024-3 (2010).

5.Kang, Y. & Pantel, K. Tumor cell dissemination: emerging biological insights from animal models and cancer patients. Cancer Cell 23, 573-581, doi:10.1016/j.ccr.2013.04.017 (2013).

6.Demicheli, R., Abbattista, A., Miceli, R., Valagussa, P. & Bonadonna, G. Time distribution of the recurrence risk for breast cancer patients undergoing mastectomy: further support about the concept of tumor dormancy. Breast Cancer Res Treat 41, 177-185 (1996).

7.Demicheli, R., Retsky, M. W., Hrushesky, W. J. & Baum, M. Tumor dormancy and surgery-driven interruption of dormancy in breast cancer: learning from failures. Nature clinical practice. Oncology 4, 699-710, doi:10.1038/ncponc0999 (2007).

8.Pommier, A. et al. Unresolved endoplasmic reticulum stress engenders immune-resistant, latent pancreatic cancer metastases. Science 360, doi:10.1126/science.aao4908 (2018).

9.Park, J. et al. Cancer cells induce metastasis-supporting neutrophil extracellular DNA traps. Science translational medicine 8, 361ra138, doi:10.1126/scitranslmed.aag1711 (2016).

10.Zhao, M. L., Chi, H. & Sun, L. Neutrophil Extracellular Traps of Cynoglossus semilaevis: Production Characteristics and Antibacterial Effect. Frontiers in immunology 8, 290, doi:10.3389/fimmu.2017.00290 (2017).

11.Albrengues, J. et al. Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science 361, doi:10.1126/science.aao4227 (2018).

12.Pierce, J. P. et al. Lifetime cigarette smoking and breast cancer prognosis in the After Breast Cancer Pooling Project. J Natl Cancer Inst 106, djt359, doi:10.1093/jnci/djt359 (2014).

13.Wu, A. H. et al. The California Breast Cancer Survivorship Consortium (CBCSC): prognostic factors associated with racial/ethnic differences in breast cancer survival. Cancer causes & control : CCC 24, 1821-1836, doi:10.1007/s10552-013-0260-7 (2013).