《自然》：絕了絕了！癌細胞利用T細胞的胞啃作用，把自己的抗原給了CAR-T細胞，讓CAR-T自相殘殺丨科學大發現

癌細胞確實讓我們深惡痛絕。不過可恨之人必有可憐之處，癌細胞的生活也并不容易，無時無刻不在面對免疫系統的圍追堵截。

為了逃避免疫系統的追殺，癌細胞可謂使盡了渾身解數，或表達PD-L1等免疫抑制分子，或減少呈遞抗原的MHC分子表達，把自己隱藏起來。

然而昨天這項研究恐怕又要刷新我們對癌細胞偽裝能力的認識了。紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Mohamad Hamieh和Michel Sadelain等研究發現，面對來勢洶洶的CAR-T治療，癌細胞竟然能把自身的抗原轉移到CAR-T細胞上，在逃避免疫治療的同時讓CAR-T細胞自相殘殺。相關研究發表在Nature上[1]。

Michel Sadelain的研究團隊

CAR-T治療，通過在患者自身的T細胞上引入腫瘤特異性嵌合抗原受體，讓T細胞能更好地識別殺傷腫瘤，在很多血液系統腫瘤中取得了很好的效果[2]。

不過CAR-T效果雖好，腫瘤復發的問題卻也屢見不鮮。而這些復發的癌細胞上，原本被CAR-T靶向的抗原，要么完全消失，要么大幅減少，讓腫瘤對CAR-T治療產生了耐藥性[3]。

其中，完全丟失主要是由腫瘤的各種基因突變造成的[4]，但那些抗原靶點大幅下調，卻沒有完全消失的癌細胞，是怎么讓抗原靶點下調的卻一直不清楚。對此，研究人員展開了研究。

研究人員對急性淋巴細胞白血?。ˋLL）模型小鼠，給予了有限的，分別攜帶CD28（19-28ζ）或者4-1BB（19-BBζ）共刺激因子的CAR-T治療，模擬了CAR-T治療后的復發。

2周后，輸入的CAR-T消耗殆盡后，研究人員發現接受19-BBζ治療的小鼠中的癌細胞上，CD19的表達量，從原來的平均每個細胞表達11000個CD19，下降到了4500個/細胞。但接受19-28ζ治療的小鼠中，癌細胞CD19表達量沒有變化。

為了搞清這些少了的CD19去哪了，研究人員在體外把癌細胞和19-BBζ共培養。僅僅1小時后，癌細胞上的CD19就大幅下降了，不過癌細胞中CD19的mRNA水平卻沒有明顯的變化，而在共培養的19-BBζ CAR-T細胞上卻出現了大量的CD19。

莫非癌細胞表面的CD19跑到了CAR-T細胞上？

研究人員給癌細胞的CD19分子接上了個熒光標簽，共培養后，19-BBζ細胞表面果然出現了帶熒光標簽的CD19。還真是癌細胞把自己的表面抗原轉移給了CAR-T細胞！

共培養下，癌細胞上CD19減少，而CAR-T上出現CD19

進一步研究發現，只有那些具有胞啃（trogocytosis，別笑，真這么翻譯）能力的19-BBζ細胞，才會接受癌細胞上的靶抗原。

胞啃（實在忍不住就笑吧）是指淋巴細胞通過免疫突觸，從抗原提呈細胞上啃下了一部分表面分子[5]。胞啃的功能目前還不是很清楚，可能對免疫反應的誘導和調節，以及其他細胞系統的控制有重要作用。不過在這里，胞啃成為了癌細胞對抗免疫治療的利器。

除了減少癌細胞上的抗原數量，讓癌細胞耐藥外，胞啃還讓CAR-T細胞帶上了它所要攻擊的靶點，使它們互相殘殺。

胞啃、粘附和吞噬

此外，治療B細胞白血病的其它CAR-T靶點，如CD22、成熟B細胞抗原（BCMA）和間皮素（mesothelin）等，在相應的CAR-T治療中，也出現了被靶向的癌細胞抗原轉移到相應CAR-T細胞上的現象。

這一免疫治療耐藥機制或許普遍存在！

不過對于這種耐藥，研究人員也給出了他們的解決方法——多靶點CAR-T治療。在開始就聯合使用19-BBζ和22-28ζCAR-T細胞，甚至讓全部小鼠都活過了80天的試驗期。

這么狡猾的癌細胞，還是被降服了。

編輯神叨叨

多管齊下避免耐藥性這事并不新鮮，艾滋病的雞尾酒療法、化療中多藥聯用，都是這個原理~

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參考文獻：

1. HAMIEH M, DOBRIN A, CABRIOLU A, et al. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape[J]. Nature, 2019.

2. Brudno J N, Kochenderfer J N. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2018, 15(1): 31.

3. Majzner R G, Mackall C L. Tumor antigen escape from CAR T-cell therapy[J]. Cancer discovery, 2018, 8(10): 1219-1226.

4. Orlando E J, Han X, Tribouley C, et al. Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia[J]. Nature medicine, 2018, 24(10): 1504.

5. Joly E, Hudrisier D. What is trogocytosis and what is its purpose?[J]. Nature immunology, 2003, 4(9): 815.